苏丹教授中国结直肠癌分子生物标志物检测

年《中国结直肠癌分子生物标志物检测专家共识》强调了中国结直肠癌分子标志物检测的规范，为临床治疗提供了可靠依据。本期“精准大师汇今日说精准”医院医院苏丹教授解读此版《中国结直肠癌分子生物标志物检测专家共识》，内容涵盖结直肠癌分子标志物临床检测意义、结直肠癌分子生物标志物检测原则以及流程与方法。

结直肠癌分子检测标志物较其他癌种更为明确，主要有针对RAS、BRAF、MMR/MSI的检测及其他新兴标志物的检测。

RAS是表皮生长因子（EGFR）信号通路里的下游基因，约有40%结直肠癌会发生RAS基因突变。RAS基因的持续性激活，参与了肿瘤发生及其他恶性生物学行为。所幸随着EGFR抑制剂西妥昔单抗、帕尼单抗的问世，对RAS基因的研究也从对预后的预测，逐渐发展成与治疗疗效的相关性。在年发布的专家共识中推荐，对临床确诊为复发/转移性结直肠癌（mCRC）患者应进行RAS（KRAS和NRAS）检测，检测位点应覆盖KRAS和NRAS2号外显子的12、13密码子、3号外显子的59、61密码子以及4号外显子的和密码子。

BRAF基因为RAF-MEK-ERK信号转导通路中的重要成员，在肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等方面发挥重要作用，也参与了结直肠癌的发生发展。其中BRAFVE在mCRC患者中的发生率约为8%-12%，且几乎与RAS突变不重叠。BRAFVE突变的结直肠癌患者OS显著差于野生型患者，BRAF突变是不良预后指标。

微卫星不稳定（MSI）是由于重复单位插入或缺失导致微卫星长度改变，DNA错配修复功能缺陷（dMMR）是造成MSI的主要原因。在年中国专家共识中，建议对所有结直肠癌患者进行MMR/MSI检测，用于Lynch综合征筛查、预后分层及指导免疫治疗。MSI检测对于在mCRC患者中应用免疫检查点抑制剂具有强烈的疗效预测价值，并且“MSI-H/dMMR”是FDA批准的首个针对泛瘤种免疫检查点抑制剂筛选的生物标记物。

标本的处理和选择应遵照相应的原则与规范。对于结直肠癌检测样本的选择，转移或复发灶的标本应为首选，而在无法获取时，原发灶标本是可选的标本来源。接受手术的mCRC患者，如果同时有手术切除标本和肠镜活检标本，建议用手术切除标本进行分子检测。仅有肠镜活检标本的情况下就使用肠镜活检标本，以保证合格的肿瘤细胞含量。迄今，没有足够数据支持血液ctDNA检测可替代组织标本检测。其他基因突变的检测、全基因组、全外显子组和全转录子组分析仅用于研究范畴。

在分子生物标志物的检测流程中，对于样本的选取和DNA提取都应做好质控工作，避免污染。检测的技术则可选择IHC、PCR、NGS等方法。进行检测结果评估时，最佳的突变截断值（Cut-off值）应以临床研究疗效的实践结论为依据，一般推荐以５％作为组织学RAS基因检测的Cut-Off值。

苏丹教授还表示，病理是临床与基础研究之间的桥梁，任重而道远。期待专注于结直肠癌研究的同仁们共同努力发挥好桥梁作用，促进临床的精准诊治。

Q1：同时性的多灶复发/转移，进行多处基因检测，会有不同的检测结果吗？会影响到治疗方案吗？

苏丹教授：关于多灶复发或原发转移，目前结直肠癌分子诊断指南主要是BRAF、KRAS、MMR、MSI等的检测，研究发现这些基因在多灶复发或原发转移中一致性比较高，但是不能排除一些其他分子检测出现异质性的情况，目前不会对治疗有太大的影响。

Q2：如何结合RAS、BRAF、MSI三个分子标志物分析CRC患者的预后？

苏丹教授：对这三个分子预后的研究显示，BRAF突变预后最差，其次是RAS突变，对于dMMR中遗传性肿瘤比散发性肿瘤预后要好。

Q3：肿瘤负荷量是血检和标本检测的主要影响因素吗？血检的创伤性及可操作性都是显著优于标本检测的，您觉得ctDNA达到什么标准时，可以有替代作用？

苏丹教授：关于肿瘤负荷量，理论上肿瘤负荷量高血液中ctDNA含量会更高。针对ctDNA检测，血检可操作性强于组织，但质控要求高。ctDNA的检测能否起到代替作用，目前取决于技术方面的临床验证、血检结果对临床的预后和用药相关性等问题能否得到解决。待这些问题解决后，将来在标本不可及的情况下，ctDNA的检测也会写入指南。

Q4：对于BRAFVE突变的患者有何特殊的治疗手段？

苏丹教授：针对BRAFVE突变，通常二线临床推荐抗EGFR抑制剂、BRAF抑制剂或三联（EGFR抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂）的治疗。

Q5：高度怀疑Lynch综合征的患者建议做IHC还是PCR？不同方法IHC、PCR、NGS检测MSI，其优劣如何？何种更适于临床工作？

苏丹教授：对于高度怀疑Lynch综合征的患者，肿瘤患者应先进行MMR和MSI组织样本检测，如高度提示MSI突变需进行外周血遗传突变检测。如仅是有遗传家族史的患者，可直接用PCR方法检测。对于IHC、PCR、NGS这几种方法：IHC比较方便，但仅为蛋白层面的间接表现；PCR-毛细血管电泳法检测MSI为目前公认的金标准，但在临床上需做对照检测；NGS比较全面，但分析较复杂；三种检测方法应相互补充。目前最适合临床的是IHC和PCR，对于NGS方法值得

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